PHARMACOLOGY

INSULIN  MECHANISM OF ACTION ::

Sulfonylureas bind to an ATP-dependent K+ channel on the cell membrane of pancereatic beta cells This inhibits a tonic hyperpolarizing efflux of potassium which causes the electric potential over the membrane to become more positive This depolarization opens voltage-gated Ca2+ channels The rise in intracellular calcium leads to increased fusion of insulin granulae with the cell membrane and therefore increased secreation of (pro) insulin 

    The is some evidence that sulfonylureas also sensitize B-cells to glucose that the limit glucose production in the liver that they decrease lipolysis (breakdown and release of fatty acids by adipose tissue) and decrease clearance of insulin by the liver 

Pharmacokinetics ::

Various sulfonylureas have different pharmacokinetics the choice depends on the propensity of the patient to develop hypoglycemia -long acting sulfonylureas with active metabolites can induce hypoglycemia They can however help achieve glycemic control when tolerated by the patient The shorter -acting agents may not control blood sugar levels adequately 

                Due to verying half -life some drugs have to be taken twice (e.g.tolbutamide) or three times a day rather than once (e.g. glimepiride) The short acting agents may have to be taken about 30 minutes before the meal to ascertain maximum efficacy when the food leads to increased blood glucose levels 

            Some sulfonylureas  are metabolised by liver metabolic enzymes (cytochrome P450) and inducers of this enzyme system (such as the antibiotic rifampicin)-can therefore increase the clearance of sulfonylureas In addition because some sulfonylureas are bound to plasma proteins use of drugs that also bind to plasma proteins can release the sulfonylureas form thier binding places leading to increased clearance 

Uses ::

Sulfonylureas are used almost exclusively in diabetes mellitus type 2 Other types of diabetes generally do not respond to sulfonylurea therapy or (in gestational diabetes this drug should not be used ) there are other contraindications 

        Although for many years sulfonylureas were the first drugs to be used in new cases of diabetes in the 1990s it was discovered that obese patients might benefit more form metformin 

    In about 10% of patients sulfonylureas alone are ineffective in controlling blood glucose levels Addition of metformin or a thiazolidinedione may be necessary or (ultimately) insulin Triple therapy of sulfonylureas a biguanide (metformin) and a thizolidinedione is generally discouraged but some physicians prefer this combination over resorting to insulin 

Adverse Effects ::

Like insulin sulfonylureas can induce weight gain mainly as a result of edema and reduction of the osmostic diuresis caused by hyperglycemia Other side-effects are : abdominal upset headache and hypersensitivity reactions Sulfonylureas are potentially teratogentic and cannot be used in pregnancy or in patients 

TRANSLATE IN HINDI

इंसुलिन क्रिया का तंत्र ::

सल्फोनीलुरिया अग्न्याशय बीटा कोशिकाओं की कोशिका झिल्ली पर एक एटीपी-निर्भर K+ चैनल से जुड़ता है। यह पोटेशियम के टॉनिक हाइपरपोलराइजिंग प्रवाह को रोकता है जिससे झिल्ली पर विद्युत क्षमता अधिक सकारात्मक हो जाती है। यह विध्रुवण वोल्टेज-गेटेड Ca2+ चैनल खोलता है। इंट्रासेल्युलर कैल्शियम में वृद्धि कोशिका झिल्ली के साथ इंसुलिन ग्रैन्यूला का संलयन बढ़ जाता है और इसलिए (प्रो) इंसुलिन का स्राव बढ़ जाता है

     कुछ सबूत हैं कि सल्फोनीलुरिया बी-कोशिकाओं को ग्लूकोज के प्रति संवेदनशील बनाता है, जो यकृत में ग्लूकोज उत्पादन को सीमित करता है, जिससे वे लिपोलिसिस (वसा ऊतक द्वारा फैटी एसिड का टूटना और जारी होना) को कम करते हैं और यकृत द्वारा इंसुलिन की निकासी को कम करते हैं।

फार्माकोकाइनेटिक्स ::

विभिन्न सल्फोनीलुरिया में अलग-अलग फार्माकोकाइनेटिक्स होते हैं, विकल्प रोगी की हाइपोग्लाइसीमिया विकसित करने की प्रवृत्ति पर निर्भर करता है - सक्रिय मेटाबोलाइट्स के साथ लंबे समय तक काम करने वाले सल्फोनीलुरिया हाइपोग्लाइसीमिया को प्रेरित कर सकते हैं, हालांकि रोगी द्वारा सहन किए जाने पर वे ग्लाइसेमिक नियंत्रण प्राप्त करने में मदद कर सकते हैं। कम समय तक काम करने वाले एजेंट रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित नहीं कर सकते हैं पर्याप्त रूप से

                 आधे जीवन के कारण कुछ दवाओं को दिन में एक बार के बजाय दो बार (उदाहरण के लिए टोलबुटामाइड) या तीन बार लेना पड़ता है (उदाहरण के लिए ग्लिमेपाइराइड)। अधिकतम प्रभावकारिता सुनिश्चित करने के लिए लघु-अभिनय एजेंटों को भोजन से लगभग 30 मिनट पहले लेना पड़ सकता है। भोजन से रक्त शर्करा का स्तर बढ़ जाता है

             कुछ सल्फोनीलुरिया का चयापचय यकृत चयापचय एंजाइमों (साइटोक्रोम P450) और इस एंजाइम प्रणाली के प्रेरकों (जैसे कि एंटीबायोटिक रिफैम्पिसिन) द्वारा किया जाता है - इसलिए सल्फोनीलुरिया की निकासी बढ़ सकती है। इसके अलावा क्योंकि कुछ सल्फोनीलुरिया प्लाज्मा प्रोटीन से बंधे होते हैं, दवाओं का उपयोग भी होता है प्लाज्मा प्रोटीन अपने बंधनकारी स्थानों से सल्फोनीलुरिया को मुक्त कर सकते हैं जिससे निकासी में वृद्धि होती है

उपयोग ::

सल्फोनीलुरिया का उपयोग लगभग विशेष रूप से मधुमेह मेलेटस टाइप 2 में किया जाता है। अन्य प्रकार के मधुमेह आमतौर पर सल्फोनीलुरिया थेरेपी का जवाब नहीं देते हैं या (गर्भावधि मधुमेह में इस दवा का उपयोग नहीं किया जाना चाहिए) अन्य मतभेद हैं

         हालाँकि कई वर्षों तक सल्फोनीलुरिया मधुमेह के नए मामलों में उपयोग की जाने वाली पहली दवा थी, लेकिन 1990 के दशक में यह पता चला कि मोटे रोगियों को मेटफॉर्मिन से अधिक लाभ हो सकता है।

     लगभग 10% रोगियों में अकेले सल्फोनीलुरिया रक्त शर्करा के स्तर को नियंत्रित करने में अप्रभावी है, मेटफॉर्मिन या थियाज़ोलिडाइनडियोन का संयोजन आवश्यक हो सकता है या (अंततः) इंसुलिन सल्फोनीलुरिया की ट्रिपल थेरेपी एक बिगुआनाइड (मेटफॉर्मिन) और एक थिज़ोलिडाइनडियोन को आमतौर पर हतोत्साहित किया जाता है, लेकिन कुछ चिकित्सक इस संयोजन को पसंद करते हैं। इंसुलिन का अधिक सहारा लेना

प्रतिकूल प्रभाव ::

इंसुलिन की तरह सल्फोनीलुरिया मुख्य रूप से एडिमा के परिणामस्वरूप वजन बढ़ाने और हाइपरग्लेसेमिया के कारण ऑस्मोस्टिक ड्यूरिसिस में कमी के कारण वजन बढ़ा सकता है। अन्य दुष्प्रभाव हैं: पेट में परेशानी, सिरदर्द और अतिसंवेदनशीलता प्रतिक्रियाएं। सल्फोनीलुरिया संभावित रूप से टेराटोजेनिक हैं और गर्भावस्था या रोगियों में इसका उपयोग नहीं किया जा सकता है।