MECHANISM OF ACTION OF PYRIMIDINE ANALOGUES ::
Fluorouracil as such is inactive but it is converted into F-deoxy -uridine monophosphate (F-d UMP) by uridine phosphorylase and then to F-UMP by Uridine kinase it may also be metabolized by PRPP to form F-UMP directly F-d-UMP inhibits thymidylate synthetase it has 400-4000 times more affinity then dUMP in binding the enzyme thymidylate synthetase
Cytarabine enters the target cell and undergoes same phosphorylation reaction as the physiological nucleoside 2 1 deoxy cystidine to become arabinose cystidine monophosphate (Ara CMP) This activated compound inhibits ribonucleoside dihydrophosphate reductase and DNA polymerase Or RNA dependent polymerase Ara CMP may also get incorporated into both RNA and DNA Gemcitabine is similar to cytarabin
Azarabine like cytarabine is converted into Azarabin Uridine monophosphate (A2 UMP) and it inhibits Uridylic acid As a result of this Orotidines phosphatase is not converted into UMP
PHARMACOLOGICAL ACTIONS AND PHARMACOKINETICS ::
Pyrimidine analogues produce cytotoxic effect because of inhibition of DNA polymerase They also produce effect in Gs phase
Floxuridine and cytarabine are administered parenterally because of irratic absorption pattern Fluoxuridine produces peak concentration of 0.1 to 1.0 mM whereas cytarabine as 2 to 50 uM Plasma clearance is rapid for both only 10-11% is excreted unchanged in urine
Therapeutic uses and Adverse effects ::
Pyrimidine analogues are used in carcinoma of stomach colon rectum breast and ovaries They may also be used in polycythemia vera
Adverse effects include bonemarrow depression and gastrointestinal ulceration Loss of hair alopecia nail changes dermatitis atrophy of skin and increased pigmentation in skin may also occur Neurological changes have also been reported with flurouracil Cytarabin may also produce hepatotoxicity and thrombophlebitis
TRANSLATE IN HINDI
पाइरीमिडीन एनालॉग्स की क्रियाविधि ::
फ्लूरोरासिल अपने आप में निष्क्रिय है, लेकिन यह यूरीडीन फॉस्फोराइलेज द्वारा एफ-डीऑक्सी-यूरीडीन मोनोफॉस्फेट (एफ-डी यूएमपी) में और फिर यूरीडीन किनेज द्वारा एफ-यूएमपी में परिवर्तित हो जाता है। इसे सीधे एफ-यूएमपी बनाने के लिए पीआरपीपी द्वारा मेटाबोलाइज भी किया जा सकता है। एफ-डी-यूएमपी थाइमिडाइलेट सिंथेटेस को रोकता है। एंजाइम थाइमिडाइलेट सिंथेटेस को बांधने में इसकी डीयूएमपी से 400-4000 गुना अधिक आत्मीयता होती है।
साइटाराबिन लक्ष्य कोशिका में प्रवेश करता है और शारीरिक न्यूक्लियोसाइड 2 1 डीऑक्सी सिस्टीडीन के समान फॉस्फोराइलेशन प्रतिक्रिया से गुजरता है और अरबीनोज सिस्टीडीन मोनोफॉस्फेट (आरा सीएमपी) बन जाता है। यह सक्रिय यौगिक राइबोन्यूक्लियोसाइड डाइहाइड्रोफॉस्फेट रिडक्टेस और डीएनए पोलीमरेज़ या आरएनए आश्रित पोलीमरेज़ को रोकता है। आरा सीएमपी आरएनए और डीएनए दोनों में शामिल हो सकता है। जेमिसिटैबिन साइटाराबिन के समान है
साइटाराबिन की तरह अज़ाराबीन को अज़ाराबीन यूरीडीन मोनोफॉस्फेट (A2 UMP) में परिवर्तित किया जाता है और यह यूरीडिलिक एसिड को रोकता है। इसके परिणामस्वरूप ओरोटिडाइन्स फॉस्फेटेस UMP में परिवर्तित नहीं होता है।
फार्माकोलॉजिकल क्रियाएँ और फार्माकोकाइनेटिक्स:
पिरिमिडीन एनालॉग्स DNA पोलीमरेज़ के अवरोध के कारण साइटोटॉक्सिक प्रभाव उत्पन्न करते हैं। वे Gs चरण में भी प्रभाव उत्पन्न करते हैं।
फ्लोक्सुरिडीन और साइटाराबिन को अनियमित अवशोषण पैटर्न के कारण पैरेन्टेरली प्रशासित किया जाता है। फ्लुऑक्सुरिडीन 0.1 से 1.0 mM की अधिकतम सांद्रता उत्पन्न करता है, जबकि साइटाराबिन 2 से 50 uM होता है। दोनों के लिए प्लाज्मा क्लीयरेंस तेज़ है, केवल 10-11% मूत्र में अपरिवर्तित उत्सर्जित होता है।
चिकित्सीय उपयोग और प्रतिकूल प्रभाव:
पिरिमिडीन एनालॉग्स का उपयोग पेट, बृहदान्त्र, मलाशय, स्तन और अंडाशय के कार्सिनोमा में किया जाता है। इनका उपयोग भी किया जा सकता है। पॉलीसिथेमिया वेरा में
प्रतिकूल प्रभावों में अस्थिमज्जा अवसाद और जठरांत्र संबंधी अल्सरेशन शामिल हैं बालों का झड़ना खालित्य नाखूनों में परिवर्तन जिल्द की सूजन त्वचा का शोष और त्वचा में वृद्धि रंजकता भी हो सकती है फ्लूरोरासिल के साथ न्यूरोलॉजिकल परिवर्तन भी रिपोर्ट किए गए हैं साइटाराबिन हेपेटोटॉक्सिसिटी और थ्रोम्बोफ्लिबिटिस भी पैदा कर सकता है
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